Ecartelé entre son identité secrète de Spider-Man et sa vie d'étudiant, Peter Parker n'a pas réussi à garder celle qu'il aime, Mary Jane, qui est aujourd'hui comédienne et fréquente quelqu'un d'autre. Guidé par son seul sens du devoir, Peter vit désormais chacun de ses pouvoirs à la fois comme un don et comme une malédiction.

Par ailleurs, l'amitié entre Peter et Harry Osborn est elle aussi menacée. Harry rêve plus que jamais de se venger de Spider-Man, qu'il juge responsable de la mort de son père.

La vie de Peter se complique encore lorsque surgit un nouvel ennemi : le redoutable Dr Otto Octavius. Cerné par les choix et les épreuves qui engagent aussi bien sa vie intime que l'avenir du monde, Peter doit affronter son destin et faire appel à tous ses pouvoirs afin de se battre sur tous les fronts...

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